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今日，美国FDA批准Sarepta Therapeutics公司研发的反义寡核苷酸疗法Amondys 45上市，用于治疗基因突变外显子45跳跃型的杜氏肌营养不良症患者。这是第一个FDA批准的针对此类基因突变患者的治疗药物，也是近3年以来，FDA加速批准的第三款基于外显子跳跃的反义寡核苷酸疗法。于此同时，Amondys 45获得了FDA孤儿药的称号。
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种罕见的致命神经肌肉遗传病，是最常见的肌肉营养不良类型。
DMD是由于抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷，最终使肌肉在收缩过程中出现慢性损伤以及炎症发作，影响肌肉的再生，导致肌肉被瘢痕组织或脂肪代替。
DMD患者一般在3-5岁时开始发病，十几岁时失去行走能力，30~40岁时由于呼吸或心力衰竭而去世。全球大约每300名男婴中就1名DMD患者，在极少数情况下影响女性。
Amondys 45（casimersen）是一种外显子跳跃疗法，其原理是通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，跳过让蛋白合成过早中断的基因变异。这种疗法生成的抗肌萎缩蛋白虽然比正常蛋白要小一些，但是保留了大部分与其他蛋白结合的结构域，因此仍可行使蛋白的部分正常功能。
Amondys 45 在一项双盲安慰剂对照研究中进行了评估。结果显示，与接受安慰剂的患者相比，治疗第1周到第48周的营养不良蛋白水平显著增加。
此外，外显子45的跳跃性与营养不良蛋白的产生有统计学意义的正相关。在试验中，22名接受Amondys 45治疗的患者通过逆转录聚合酶链反应全部检测到外显子跳跃mRNA的增加（P<0.001）且均高于基线水平，代表了100%的缓解率。
此外，Amondys 45疗法最常见的副作用是上呼吸道感染、咳嗽、发烧、头痛、关节疼痛和喉咙痛。
2017年，美国主导了DMD药物市场，占比近50%。根据Grad View Research的最新报告，到2023年，DMD药物市场规模将达到41.1亿美元，预计以41.3%的复合年均增长率扩张。
在今天的Amondys 45疗法批准之前，DMD治疗市场只有三个批准的产品：Exondys51（Sarepta Therapeutics）, Translarna（PTC Therapeutics）和Emflaza（PTC Therapeutics）。
Exondys51在2019年收入3.81亿美元，同比去年增长26%；Translarna在2020年底净收入约1.92亿美元；Emflaza 2020年底净收入约1.39亿美元。总体来看，DMD市场虽份额有限，但成品药物市场潜力巨大。
FDA药物评估和研究中心副主任Eric Bastings说：“开发专为特定突变患者设计的药物是个性化医学的重要组成部分，今天 Amondys 45 的批准为患有这种确诊突变的DMD患者提供了有针对性的治疗选择。”Sarepta总裁兼首席执行Doug Ingram在一份声明中指出：“此次Amondys 45的成功批准加上先前的RNA疗法，使我们现在可以为美国近30%的DMD患者提供治疗选择。”
临床需求决定药物价值。今天Amondys 45 疗法的获批为罕见病市场带来了新的推动力。然而，这次的外显子跳跃疗法只针对DMD基因特定区域出现变异的患者。我们希望在不久的将来可以研发出受众群体更广和疗效更高的外基因疗法，让我们拭目以待。
